Etusivu » Kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä käytettävät lääkkeet

Kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä käytettävät lääkkeet

Lääkkeet mielen hoidossa
24.9.2017
Matti O. Huttunen

Kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa käytetään lääkkeinä mielialaa tasaavia lääkkeitä sekä lisääntyvässä määrin myös toisen polven psykoosilääkkeitä (ks. «Psykoosien hoidossa käytettävät lääkkeet»1). Mielialan tasaajiin kuuluvat litium sekä alunperin epilepsialääkkeiksi kehitetyt karbamatsepiini, okskarbatsepiini, valproiinihappo (valproaatti) ja lamotrigiini. Tavallisimmat lääkkeet on esitetty taulukossa «Kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä käytettävät lääkkeet. Lähde: Huttunen MO, Socada L. Psyykenlääkkeet ja niiden käyttö. Kustannus Oy Duodecim 2017.»1.

Mielialantasaajien ja psykoosilääkkeiden lisäksi kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa käytetään lisälääkkeinä ahdistusta ja unettomuutta lievittäviä lääkkeitä sekä masennusjaksojen aikana myös masennuslääkkeitä, joskin tällöin yhdessä mielialaa tasaavien lääkkeiden tai toisen polven psykoosilääkkeiden kanssa.

Mielialaa tasaavat lääkkeet

Litium

Litiumin antimaaninen teho huomattiin jo 1940-luvun lopulla, ja se onkin vanhin nykyisin käytössä olevista psyykenlääkkeistä. Litium on edelleen peruslääke kaksisuuntaisen mielialahäiriön sairausjaksojen estohoidossa sekä osin myös manioiden hoidossa. Vaikka ketiapiini ja lamotrigiini ovatkin nykyisin kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennustilojen ensisijaisia lääkkeitä, on litium säilyttänyt asemaansa myös tässä suhteessa.

Litium on tehokas lääke kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennus- ja maniavaiheiden hoidossa ja estossa suurella osalla potilaista. Tämän lisäksi litiumista voi olla hyötyä unipolaaristen masennustilojen sekä episodimaisen ärtyneisyyden tai impulsiivisen raivostumisen tai väkivaltaisuuden hoidossa.

Litiumin aloitusannos on mania- ja depressiojakson hoidossa yleensä 300 mg 2–3 kertaa vuorokaudessa, akuutin manian hoidossa yleensä 300 mg 3 kertaa vuorokaudessa. Lääkeannos voidaan antaa joko kahdessa annoksessa aamuin ja illoin tai ottaa yhdessä annoksessa iltaisin. Oikean annoksen löytäminen edellyttää litiumpitoisuuden mittaamista plasmasta. Litiumpitoisuus mitataan aamuisin ennen aamuannosta. Litiumin pitoisuus plasmassa mitataan aina noin viikon kuluttua lääkkeen käytön aloittamisesta tai käytetyn annoksen muuttamisesta. Hoitovaikutus ilmenee yleensä pitoisuudella 0,8–1,2 mmol /l ja toksiset oireet yli 1,5 mmol/l pitoisuuksissa. Esto- ja ylläpitohoidossa litiumin riittävänä pidetty pitoisuus on jonkin verran hoitojaksoa alhaisempi 0,6–1,0 mmol/l.

Litiumin antimaaninen teho ilmenee riittävällä annoksella aseittain 7–21 vuorokauden kuluessa. Jos mania (tai depressio tai ärtyneisyys) ei ole riittävällä pitoisuudella plasmassa lievittynyt lainkaan neljässä viikossa, litium ei ainakaan ilman lisälääkettä ole hoidollisesti riittävän tehokas. Vakavissa tai psykoottisissa manioissa litiumin käyttöön liitetään jo alusta alkaen ainakin 2–6 viikon ajaksi joko toisen polven psykoosilääke (aripipratsoli, ketiapiini, olantsapiini, risperidoni, tsiprasidoni, lurasidoni, asenapiini), valproiinihappo tai joskus myös bentsodiatsepiini (klonatsepaami 4–8 mg/vrk, loratsepaami 4–8 mg/vrk).

Litiumin käytön ongelmana on sen toksisuus (myrkkyvaikutus) yliannoksissa, kapea annosleveys ja hoitomyöntyvyyttä vähentävät erilaiset haittavaikutukset.

Litiumin haittavaikutukset

Litiumin käytön aikana ja erityisesti estohoidon aikana ilmenee hyvin usein (30–90 %:lla potilaista) erilaisia hoitomyöntyvyyttä haittaavia vaikutuksia. Valtaosa näistä haittavaikutuksista on luonteeltaan joko lieviä tai hoidettavissa yksinkertaisilla keinoilla.

Litiumin käytön varsinaisia tai suhteellisia vasta-aiheita ovat erilaiset munuaisten tai sydämen toimintaan liittyvät sairaudet, joissa elimistön elektrolyyttitasapaino on labiili ja häiriintynyt tai joissa munuaisten kyky erittää litiumia on olennaisesti heikentynyt. Diureettien käyttö vaikuttaa litiumin eritykseen ja sen pitoisuuteen. Akuutin munuaisten toiminnan pettämisen yhteydessä litiumin käyttö on vasta-aiheista.

Maha-suolikanavan haittavaikutukset

Litium aiheuttaa hoidon alkuvaiheessa usein pahoinvointia, oksentelua, ruokahaluttomuutta tai ripulia. Pahoinvointi tai oksentelualttius voidaan välttää tai lieventää ottamalla litium ruoan kanssa tai ottamalla litiumannos kokonaan korkeintaan kahdessa annoksessa tai vain yhdessä ilta-annoksessa. Antasidien käyttö voi auttaa joitakin potilaita.

Vapina

Vapina on suhteellisen tavallinen litiumin käytön haittavaikutus sekä hoidon alussa että myös estohoidon aikana. Vapinaan voi liittyä myös lihasheikkoutta, silmäterien tahdotonta nykinää eli nystagmusta tai lihastoiminnan koordinaatiovaikeuksia. Vapinaa voidaan lievittää pienentämällä lääkeannosta, vähentämällä kahvinjuontia, lopettamalla muiden vapinaa aiheuttavien lääkkeiden käyttö tai käyttämällä säännöllisesti tai tarvittaessa beetasalpaajia (esim. 10–40 mg propranololia 1–3 krt/vrk). Jos vapina ilmenee ainoastaan silloin kun litiumpitoisuus plasmassa saavuttaa huippunsa (1–2 tuntia lääkkeenoton jälkeen), vapina voidaan välttää ottamalla lääke kokonaisuudessaan yhdessä ilta-annoksessa.

Voimakas vapina voi myös olla litiumtoksisuuden oire, joka edellyttää luonnollisesti litiumpitoisuuden tarkistamista ja tarvittaessa lääkkeen annoksen pienentämistä. Voimakkaan vapinan ilmeneminen estohoidon aikana voi olla merkki erilaisista somaattisista syistä (diureettien käyttö, nestehukka jne.) muuttuneesta litiumin eliminaationopeudesta ja pitoisuudesta plasmassa.

Vaikutukset sydämeen ja verenkiertoon

Litiumin käytön vaikutukset sydämeen ja verenkiertoon ovat yleensä lieviä. Litiumin käyttö voi aiheuttaa muutoksia sydämen ärsykkeen johtumiseen. Etenkin iäkkäillä ja sydänsairauksista kärsivillä potilailla sydämen EKG-tutkimus tulee tehdä ennen litiumhoidon aloittamista.

Litiumin käyttöä ei suositella, jos sydämen vajaatoiminta on huonossa hoitotasapainossa. Diureettien käyttö voi nostaa litiumipitoisuutta plasmassa ja johtaa toksisten oireiden ilmenemiseen. Verapamiili saattaa lisätä litiumin toksisuutta. Beetasalpaajat ovat paras verenpaineen hoitovaihtoehto litiumia käyttävillä potilailla.

Kognitiiviset vaikutukset

Litiumin vaikutukset subjektiivisiin kognitiivisiin toimintoihin ovat varsin yleinen säännöllisen estohoidon keskeyttämisen syy. Potilaiden kokemia ongelmia ovat joko erilaisiin valintatilanteisiin liittyvä päätöksenteon vaikeus, vähentynyt psyykkinen energia, vähentynyt luovuus tai tuotteliaisuus, keskittymis- ja muistivaikeudet, väsymys, heikkouden tunne, seksuaalisen halun heikentyminen, ja tunne-elämän harmaus tai värittömyys.

Kontrolloitujen tutkimusten valossa litiumin ei tulisi kuitenkaan heikentää kognitiivisia toimintoja. Onkin mahdollista, että osa potilaista kokee hypomaniaan liittyvän energisyyden vähentymisen lääkkeen haittavaikutuksena.

Kilpirauhasen vajaatoiminnan kehittyminen tulee aina pitää mielessä potilaan valittaessa kognitiivisia oireita.

Neurologiset haittavaikutukset

Litiumin mahdolliset neurologiset haittavaikutukset ovat samoja oireita, jotka vakavampina ovat myös litiumin toksisuuden oireita. Hoitoannoksissa litium voi kuitenkin aiheuttaa lievää vapinaa, väsymystä, lihasheikkoutta ja koordinaatiovaikeuksia. Muita harvinaisempia neurologisia haittavaikutuksia ovat lihasnykäykset, käsien karkea vapina, ataksia, puuromainen puhe tai ekstapyramidaalioireet. Litium voi myös alentaa epileptisten kouristusten kynnystä.

Neurologisten oireiden ilmetessä litiumin pitoisuus plasmassa tulee tarkistaa mahdollisen litiumtoksisuuden poissulkemiseksi. Lääkkeen annoksen ottaminen yhdessä annoksessa iltaisin tai sen pienentäminen on useimmiten hyvä keino hoitaa mahdolliset neurologiset haittavaikutukset.

Hypotyreoosi

Litium voi heikentää kilpirauhasen toimintaa. Joidenkin tutkimusten mukaan jopa lähes kolmannes litiumia käyttävistä potilaista kärsii lievästä kilpirauhasen vajaatoiminnasta. Selvä kilpirauhasen vajaatoiminta kehittyy kuitenkin vain noin 5 %:lle litiumia säännöllisesti käyttäville potilaille. Hypotyreoosi ilmenee yleensä 6–18 kuukauden litiumhoidon aikana ja yleisemmin iäkkäillä, naisilla ja nopeasyklisen sairaudenkuvan omaavilla. Tila korjaantuu valtaosalla potilaista, kun litiumin käyttö lopetetaan.

Ennen litiumhoidon alkua potilaalta tulisi ottaa kilpirauhasen toimintaa kuvaavat laboratoriokokeet. Arvoja tulisi seurata 6–12 kuukauden välein. Kliinisesti on tärkeätä myös seurata mahdollisesti ilmeneviä hypotyreoosin oireita (painonnousu, hiusten menetys, huono kylmän sietokyky).

Litiumin käytön lopettaminen ei ole ehdottoman välttämätöntä, vaikka potilaalle kehittyisikin hypotyreoosi. Jos litiumin käytön jatkaminen on hoidon kannalta tärkeätä eikä litiumin vaihtamista muihin lääkkeisiin katsota mielekkääksi, hypotyreoosi voidaan hoitaa liittämällä lääkitykseen tyroksiini.

Litiumin aiheuttama hypotyreoosi tai ehkä myös vähäoireinen hypotyreoosi on kliinisesti tärkeä myös sen vuoksi, että hypotyreoosin aiheuttama väsymys voidaan tulkita väärin uusiutuvaksi depressiojaksoksi. Hypotyreoosi myös heikentää hoitovastetta litiumille tai tihentää sairausjaksojen ilmenemistä.

Painonnousu

Noin kolmasosalla litiumia käyttävistä potilaista painonnousu on ongelma. Painonnousu onkin kognitiivisten haittojen ohella tärkein syy estohoidon lopettamiseen.

Litiumin aiheuttama painonnousu on keskimäärin noin 4 kg, mutta voi olla noin viidenneksellä potilaista yli 10 kg, joillakin potilailla jopa yli 20 kg.

Painonnousu vastaa osin käytettyä annosta ja annoksen pienentäminen voi olla ratkaisu ongelmaan, vaikkakin seurauksena tästä voi olla myös estotehon heikentyminen. Muita hoitovaihtoehtoja ovat säännöllinen liikunta, dieettiohjeet ja kalorittomien juomien käyttö janojuomana. Antipsykoottien, etenkin olantsapiinin, antiepileptien (lukuun ottamatta topiramaattia) tai masennuslääkkeiden samanaikainen käyttö suurentaa merkittävästi painonnousun vaaraa. Hypotyreoosi ja turvotus voivat olla osasyy painonnousuun.

Turvotus

Joillakin potilailla ilmenee erityisesti litiumin käytön ensimmäisen vuoden aikana merkittävääkin turvotusta. Turvotus ilmenee yleensä nilkoissa ja jaloissa, ja se on ohimenevää tai episodimaista. Diureettien ja suolan käyttöön tuleekin kiinnittää huomioita. Lääkeannoksen ottaminen yhtenä annoksena iltaisin voi vähentää turvotusta.

Munuaisvaikutukset

Litium on natriumin lähisukuinen maa-alkalimetalli, jonka erittymistä ja siten myös pitoisuutta plasmassa säätelee munuainen. Litiumin puoliintumisaikaan vaikuttavat munuaisten toiminta ja potilaan ikä. Litiumin puoliintumisaika on nuorilla aikuisilla 18–20 tuntia ja jopa 36 tuntia iäkkäillä tai munuaisten toiminnan häiriöistä kärsivillä potilailla.

Litiumin käytön kannalta on tärkeä muistaa, että natriumin ja litiumin imeytyminen tapahtuu samalla mekanismilla munuaisten proksimaalisissa tubuluksissa. Tästä syystä mikä tahansa natriumin puutteeseen johtava tila (esim. suolan vähentäminen dieetissä) voi lisätä litiumin takaisin imeytymistä ja toksisuuden vaaraa. Vastaavasti suolan käytön olennainen lisääminen voi edellyttää käytetyn litiumannoksen suurentamista.

Litiumin pitkäaikaisen käytön mahdolliset munuaisvaikutukset ovat olleet aktiivisen kiinnostuksen kohteena sen jälkeen, kun litiumin pitkäaikaisen käytön oli osoitettu joskus lisäävän munuaisen pieniä kudosmuutoksia. Pitkäaikaiset seurantatutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että näillä litiumin käytön aiheuttamilla munuaismuutoksilla ei yleensä käytännössä ole merkitystä. Harvinaisten vakavampien munuaisvaikutusten estämiseksi potilailta mitataan hoidon alussa munuaisten toimintaa kuvaavan kreatiniinin pitoisuus. Litiumhoidon jatkuessa plasman kreatiniini mitataan säännöllisesti kerran vuodessa. Jos se nousee yli suositusarvojen, litiumin käyttö pyritään yleensä lopettamaan.

Noin 60 %:lla litiumia käyttävistä potilaista vuorokausivirtsan määrä suurenee (yli 3 000 ml/vrk), ja potilaat juovat keskimääräistä enemmän nesteitä. Oiretta voi yleensä lievittää pienentämällä vuorokausiannosta tai käyttämällä litiumia kertavuorokausiannoksena. Turhan painonnousun tai hammaskarieksen välttämiseksi tulee käyttää kalorittomia tai sokerittomia nesteitä.

Ihoreaktiot

Litiumin käytön yhteydessä voi ilmetä erilaisia, yleensä lieviä ihoreaktioita, vaikka ne ovatkin suhteellisen harvinaisia. Ihon kuivuminen on ehkä yleisimmin raportoitu haittavaikutus, ja sen hoidossa voidaan käyttää kosteuttavia voiteita. Akne ja psoriasis voivat litiumin hoidon johdosta pahentua. Psoriasispotilailla tuleekin harkita muita mielialan tasaajia ensisijaisena lääkkeenä. Erityisesti keväisin joillekin litiumia käyttäville potilaille voi kehittyä kutisevaa ihottumaa, joka on arveltu johtuvan siitä, että hikeen erittyvä litium ärsyttää ihon karvatuppeja.

Oireenmukainen hoito ja kutinaa lievittävät antihistamiinit riittävät useimmiten hoidoksi.

Litiumin käyttö voi aiheuttaa hiustenlähtöä ja pälvittäistä kaljuuntumista.

Kuivan ihon ja hiustenlähdön syynä voi joskus olla litiumin käytön aiheuttama kilpirauhasen vajaatoiminta.

Litiumin aiheuttamat toksiset oireet

Toksiset oireet ovat merkki liian suuresta annoksesta ja pitoisuudesta plasmassa. Mikä tahansa litiumin munuaisten kautta tapahtuva, eritystä hidastava seikka voi johtaa liian suuren litiumin annoksen lisäksi toksisten oireiden ilmenemiseen.

Lieväasteisen toksisuuden (litiumia plasmassa yleensä 1,5–2,0 mmol/l) oireita ovat pahoinvointi, puuromainen puhe, ripuli ja karkea vapina. Keskivaikean toksisuuden (2,0–2,5 mmol/l) oireina ovat voimakas karkea vapina, sekavuus, delirium ja vaikea ataksia. Vaikea-asteisen toksisuuden (yli 2,5 mmol/l) oireita ovat tajunnan tason häiriöt, kouristukset, raajojen hyperekstensio, kooma tai kuolema verenkierron tai hengityksen lamaantumisen vuoksi. Litiumille ei ole olemassa mitään vastalääkettä, joten yliannosten hoito koostuu elintoimintoja ylläpitävistä hoitotoimenpiteistä.

Litiumin käyttö raskauden ja imetyksen aikana

Litium lisää harvinaisten sydämen epämuodostumien ilmenemistä, mutta nämä voidaan diagnosoida riittävän ajoissa tehdyn sikiön ultraäänikaikukuvauksen avulla raskauden keskeytystä ajatellen jo raskauden alkuviikkojen aikana. Tämän vuoksi litiumin käyttö ei ole vasta-aiheista raskauden aikanakaan. Estolääkkeenä käytetyn litiumin keskeyttäminen lisää huomattavasti raskauden aikana kehittyvän depression tai manian riskiä.

Litiumin yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Litiumilla voi olla monia hoidollisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia muiden samanaikaisesti käytettyjen lääkkeiden kanssa.

Monet tavalliset särky- ja kipulääkkeinä käytetyt ja tulehdusta lievittävät lääkkeet (indometasiini, naprokseeni, ibuprofeeni, diklofenaakki) voivat suurentaa selvästi litiumin pitoisuutta plasmassa. Tämän vuoksi parasetamoli on paras vaihtoehto särkylääkkeeksi litiumia käyttäville.

Eräät kohonneen verenpaineen hoidossa paljon käytetyt nesteenpoistolääkkeet (tiatsidit, indapamidi) voivat kohottaa litiumin pitoisuutta.

Jotkin antibiootit (esim. tetrasykliinit) voivat heikentää litiumin erittymistä ja siten kohottaa litiumtasoa.

Eräät lääkkeet (verapamiili, kofeiini, osmoottiset diureetit, teofylliini, aminofylliini, hiilihappoanhydraasin estäjät) voivat lisätä litiumin eritystä ja pienentää sen pitoisuuden plasmassa alle hoidollisen tason.

Litiumin annosta tulee pienentää tai käyttö tulee keskeyttää mahdollisen sähköhoidon ajaksi, koska sähkösokin neurokognitiiviset haittavaikutukset voivat olla voimakkaampia litiumia samanaikaisesti käyttävillä potilailla.

Muut mielialan tasaajat

Useat epilepsian hoitoon alun perin kehitetyt lääkkeet ovat osoittautuneet tehokkaiksi mielialaa tasaaviksi lääkkeiksi myös manian hoidossa sekä kaksisuuntaisen mielialahäiriön sairausjaksojen estohoidossa.

Valproiinihappo (valproaatti)

Valproaattia pidetään karbamatsepiinia paremman siedettävyyden ja farmakokineettisten interaktioiden puuttumisen vuoksi litiumin ja toisen polven psykoosilääkkeiden ohella ensisijaisena vaihtoehtona akuutin manian lääkehoidossa. Valproaatti saattaa lievittää masennusjaksoja.

Valproaattia tulee harkita litiumin asemasta ensisijaisena akuutin manian lääkkeenä, jos (1) litiumin vaste on ollut huono potilaan aikaisempien manioiden hoidossa, (2) jos potilaiden sairaudenkuva on tiheäjaksoinen, (3) jos potilaan sairaudenkuva on sekamuotoinen ja hänellä on manian ohella myös depressiivisiä tai dysforisia oireita, (4) jos kyseessä on elimellisperäinen mania tai (5) jos somaattiset sairaudet (esim. psoriasis) ovat vasta-aihe litiumin käytölle.

Valproaattia käytetään kaksisuuntaisen mielialahäiriön ohella myös joidenkin skitsofreenisten sairaustilojen sekä kehitysvammaisuuteen tai joihinkin persoonallisuushäiriöihin liittyvän aggressiivisuuden ja impulsiivisuuden hoidossa.

Valproaatin suositeltu aloitusannos manian hoidossa on 750–1 000 mg/vrk (15 mg/kg) jaettuna 1–2 annokseen. Annos titrataan muutaman päivän välein, kunnes pitoisuus plasmassa on 350–900 mikromol/l. Useimmilla potilailla hoitoannos on 1 000–2 500 mg/vrk. Valproaatin hoidollinen pitoisuus plasmassa on yli 450 mikromol/l ja siis hiukan suurempi kuin epilepsian hoidossa.

Valproaattia käytetään usein yhdessä joko litiumin tai toisen polven psykoosilääkkeiden kanssa.

Valproaattia ei tule käyttää hedelmällisessä iässä olevilla naisilla, koska lääke on varsin teratogeeninen (epämuodostumia aiheuttava) ja aiheuttaa myös suhteellisen usein hedelmättömyyttä.

Valproaatin haittavaikutukset

Valtaosa valproaatin haittavaikutuksista on lieviä, mutta litiumin haittavaikutusten tapaan ne voivat heikentää estohoidon kannalta olennaista hoitomyöntyvyyttä.

Maha-suolikanavan haittavaikutukset

Valproaatin käytön alussa ilmenee suhteellisen usein pahoinvointia, oksentelua ja ruokahaluttomuutta. Nämä oireet ovat yleensä lieviä ja ohimeneviä, ja ne voidaan suurelta osalta välttää vähittäisellä annostitrauksella.

Maksan toiminta

Valproaatti voi lääkehoidon alkuvaiheessa suurentaa ohimenevästi 20–40 %:lla potilaista maksaentsyymien pitoisuutta plasmassa. Maksaentsyymien pitoisuuden suureneminen ei silti yleensä ole oire vakavasta maksan toiminnanhäiriöstä. Maksatoksisuuden esioireita voivat olla mustelmat, ruokahaluttomuus, pahoinvointi, keltaisuus, silmän seudun tai alaraajojen turvotus.

Valproaatin käytön aikana maksaentsyymien pitoisuudet on hyvä määrittää vuoden välein.

Haimatulehdus

Valproaatin käyttö on joskus harvoin aiheuttanut akuutin haimatulehduksen. Äkillisen pankreatiitin esioireita ovat kova vatsakipu, pahoinvointi, ruokahaluttomuus. Kovan vatsakivun ilmetessä on viisasta mennä välittömästi tutkimuksiin.

Munasarjojen monirakkulaisuus

Valproaatti voi olla kuukautishäiriöiden tai lapsettomuuden syy. Valproaatti voi aiheuttaa suhteellisen usein polykystisen munasarja-oireyhtymän eli munasarjojen monirakkulaisuutta, jonka oireina voi ilmetä vuotohäiriöitä ja hirsutismia ja joka voi myös olla lapsettomuuden syy. Joidenkin selvitysten mukaan noin 10 %:lla valproaattia käyttävistä naisista ilmenee munasarjojen monirakkulaisuutta, joka on yli kaksinkertainen määrä keskimääräiseen esiintyvyyteen. Hedelmällisessä iässä olevien ja raskautta toivovien naisten ei tule tämän vuoksi käyttää valproaattia.

Neurologiset haittavaikutukset

Valproaatin käytön alussa voi ilmetä yleensä ohimenevää ja lievää väsymystä, koordinaatiovaikeuksia tai kävelyvaikeuksia. Jos oireet eivät ole ohimeneviä, valproaatin pitoisuus plasmassa tulee tarkistaa ja harkita annoksen pienentämistä.

Valproaatin käyttö voi aiheuttaa hienojakoista lepovapinaa, joka voimistuu liikkeiden yhteydessä. Vapinaa voi lievittää joko pienentämällä annosta tai käyttämällä beeta-salpaajia (esim. propranololi 20–80 mg kolmesti vuorokaudessa, metoprololi 100–200 mg/vrk). Beetasalpaajia ei tule kuitenkaan käyttää muuten kuin varovaisesti sydämen vajaatoiminnasta, sydämen eteis-kammio-katkoksesta tai sokeritaudista kärsivillä potilailla. Vapinaa voi hoitaa myös tarvittaessa annettavilla bentsodiatsepiineilla, mutta niiden säännöllistä käyttöä on hyvä välttää, jotta ei kehity tarpeetonta lääkeriippuvuutta.

Painonnousu

Monille valproaattia käyttäville potilaille lääkkeen käyttö aiheuttaa huomattavaakin painonnousua. Potilaita tulee neuvoa heti lääkehoidon alusta alkaen lisäämään liikuntaa sekä kiinnittämään huomiota dieettiin.

Ihoreaktiot

Valproaatin käyttö voi aiheuttaa jopa 4 %:lla potilaista hiustenlähtöä tai kaljuuntumista. Hiustenlähtö on yleensä ohimenevää, ja sitä voidaan yrittää lievittää tai hoitaa seleenillä (50 mikrog/vrk) tai sinkkisulfaatilla (50 mg/vrk) tai kummallakin. Valproaatin ja lamotrigiinin yhteiskäyttö voi lisätä lamotrigiinin alttiutta aiheuttaa vakavia ja hengenvaarallisia ihoreaktioita.

Teratogeenisyys

Valproaattia ei tule käyttää raskauden aikana. 10–15 %:lla valproaattia raskautensa alkuaikoina käyttäneiden äitien lapsista ilmenee vakavia synnynnäisiä elinvaurioita. Jos käyttää mielialan tasaajaa ja suunnittelee raskautta, on neuvoteltava aina ensin lääkehoidosta lääkärin kanssa. Valproaatin käyttöä tulee varoa erityisesti raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana, koska sikiön neuraalinen putki saattaa epämuodostua. Noin 1–2 %:lla sikiönkehityksen ensimmäisen kolmanneksen aikana valproaatille altistuneista lapsista on vakava neuraalisen putken kehityshäiriö ja n. 1 %:lla spina bifida. Hedelmällisessä iässä olevien ja valproaattia käyttävien naisten kannattaa käyttää foolihappoa (1 mg/vrk). Valproaatin käyttö tulee lopettaa, jos nainen tulee raskaaksi. Jos käyttää valproaattia, karbamatsepiinia tai litiumia ja suunnittelee raskautta, on neuvoteltava aina ensin lääkehoidosta lääkärin kanssa.

Valproaatin yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Valproaatti sitoutuu yli 90 prosenttisesti plasman proteiineihin, minkä vuoksi proteiineihin yhtä voimakkaasti sitoutuvat lääkkeet (esim. asetyylisalisyylihappo, fenytoiini) voivat nostaa plasman vapaan valproaatin tasoa jopa toksiselle tasolle, vaikka seerumin valproaatin kokonaispitoisuus olisi normaalilla hoitotasolla.

Valproaatti voi nostaa samanaikaisesti käytetyn lamotrigiinin pitoisuutta jopa kaksinkertaiseksi, jonka vuoksi lamotrigiinin aloitusannoksen ja annoksen tulee olla tavallista pienempi valproaattia käyttävillä potilailla. Valproaatti metaboloituu osin samojen entsyymien välityksellä kuin mm. fluoksetiini, fluvoksamiini, paroksetiini ja erytromysiini, jonka vuoksi nämä lääkkeet saattavat jonkin verran nostaa valproaatin pitoisuutta.

Särky- ja kipulääkkeet voivat nostaa vapaan valproaatin pitoisuutta plasmassa.

Karbamatsepiini ja okskarbatsepiini

Karbamatsepiini oli ensimmäinen antiepilepti, jonka todettiin olevan tehokas lääke myös kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa. Sen erilaiset yhteisvaikutukset monien muiden lääkkeiden kanssa ovat kuitenkin vähentäneet sen käyttöä kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa. Osalla potilaista karbamatsepiinilla yksinään tai yhdessä litiumin tai psykoosilääkkeiden kanssa saadaan kuitenkin paras hoitotulos. Valproaatin tapaan myös karbamatsepiinia käytetään kaksisuuntaisen mielialahäiriön ohella joidenkin skitsofreenisten psykoosien sekä eri psykiatrisiin häiriöihin liittyvän aggressiivisuuden ja impulsiivisuuden hoidossa.

Okskarbamatsepiinia pidetään hoitovaikutukseltaan karbamatsepiinin kaltaisena. Sen etuna ovat vähäisemmät yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa.

Karbamatsepiinin tavanomainen alkuannos on 100 mg iltaisin. Jos tämä annos ei ole liian sedatiivinen, annetaan seuraavana päivänä 100 mg kahdesti vuorokaudessa ja kolmantena päivänä 200 mg kahdesti vuorokaudessa. Tavallinen hoitoannos manian hoidossa on 400–600 mg/vrk jaettuna 2–3 annokseen. Karbamatsepiinin pitoisuus plasmassa tulee mitata 1–2 viikon välein ainakin lääkehoidon ensimmäisten kahden kuukauden aikana. Riittäväksi lääkkeen pitoisuudeksi plasmassa katsotaan 17–42 µmol/l, vaikka ihanteellista lääkkeen pitoisuutta ei manian hoidon kannalta varmuudella tunneta.

Karbamatsepiinin käytön yksi haitta on sen kyky voimistaa maksan lääkkeitä metaboloivia entsyymijärjestelmiä, minkä vuoksi sen käyttö voi merkittävästi alentaa samanaikaisesti käytettyjen psykoosi- ja masennuslääkkeiden pitoisuuksia plasmassa.

Okskarbatsepiinin aloitusannos on 600 mg kahdesti vuorokaudessa. Annos nostetaan hoitovasteen mukaan 3–4 vrk:n välein 300 mg/vrk hoitoannokseen 1 200–2 400 mg/vrk.

Okskarbatsepiinin etuna karbatsepiiniin on se, että se ei voimista lääkkeitä metaboloivia maksan entsyymijärjestelmiä. Sen käytöstä kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa on kuitenkin muita mielialan tasaajia vähemmän kontrolloituja tutkimuksia.

Karbamatsepiinin haittavaikutukset

Karbamatsepiinin käytön yhteydessä ilmenee suhteellisen usein haittaoireita tai lieviä toksisia oireita.

Neurologiset haittavaikutukset

Tavallisimmat karbamatsepiinin käytön yhteydessä ilmenevät neurologiset haittavaikutukset ovat väsymys, huimaus, motorinen kömpelyys, kävelyvaikeudet, näön hämärtyminen ja kaksoiskuvat. Vakava-asteisina nämä samat oireet ovat merkki lääketoksisuudesta, jolloin potilaalla ilmenee myös tajunnan tason laskua, kouristuksia ja sydämen johtumishäiriöitä.

Maksavaikutukset

Karbamatsepiini voi ohimenevästi suurentaa jonkin verran maksaentsyymiarvoja. Jos maksaentsyymiarvot kohoavat yli 2–3-kertaiksi eivätkä normalisoidu, kyse voi olla vakavasta maksatoksisuudesta ja karbamatsepiinin käyttö on lopetettava.

Hematologiset haittavaikutukset

Karbamatsepiini aiheuttaa vajaalla 10 %:lla potilaista lääkehoidon alkuviikkojen aikana valkosolujen määrän vähenemistä (valkosolujen määrä < 3 000/mm3), joka on kuitenkin yleensä ohimenevä eikä edellytä lääkkeen käytön keskeyttämistä. Jos leukopenia ei kuitenkaan mene ohi tai neutrofiilien määrä laskee alle määrän 1 500 /mm3, karbamatsepiinin käyttö on lopetettava. Karbamatsepiinin käytön yhteydessä on raportoitu yksittäisiä valkosolukato- eli agranulosytoositapauksia. Koska agranulosytoosin ilmaantumista ei voi ennakoida laboratoriomittauksilla, potilasta tulee kehottaa kääntymään lääkärin puoleen heti, jos hänelle kehittyy akuutti kuumeinen kurkkukipu tai verenpurkaumia iholle. Karbamatsepiinin käyttöä tulee välttää yhdessä klotsapiinin kanssa siihen liittyvän huomattavan agranulosytoosin vaaran vuoksi.

Jos potilaalla on ilmennyt aikaisemmin luuytimen toiminnan estymistä, potilaalle ei tule määrätä karbamatsepiinia, koska sen käytön yhteydessä on raportoitu hengenvaarallista punasolujen katoa eli aplastista anemiaa (n. yhdellä potilaalla 125 000:sta).

Ihoreaktiot

Noin 10 %:lla karbamatsepiinia käyttävistä potilaista ilmenee lääkehoidon alkuviikkojen aikana usein kutisevaa ihottumaa, joka on kuitenkin yleensä ohimenevää eikä edellytä lääkkeen käytön lopettamista. Jos potilaan ihottumaan liittyy kuume ja/tai limakalvojen rikkoontuminen, karbamatsepiinin käyttö tulee lopettaa heti mahdollisten vakavampien ihoreaktioiden kehittymisen estämiseksi. Vakavammat ihoreaktiot ovat karbamatsepiinin käytön yhteydessä olennaisesti harvinaisempia kuin lamotrigiinin käytön aikana.

Sydän- ja verisuonijärjestelmän haittavaikutukset

Karbamatsepiini voi heikentää sydänlihaksen eteisen ja kammion välistä johtuvuutta ja aiheuttaa kammioperäisiä lisälyöntejä. Tämän vuoksi karbamatsepiinin käyttöä tulisi välttää eteis-kammiokatkoksesta kärsivillä potilailla. Karbamatsepiini saattaa alentaa plasman natriumpitoisuutta ja voi siten joskus johtaa kliinisesti merkittävään hyponatremiaan (< 125 mmol/l) erityisesti iäkkäillä potilailla, joiden dieetissä on vähän natriumia tai jotka käyttävät samanaikaisesti litiumia tai diureetteja tai joilla molemmat ehdot täyttyvät. Hyponatremian oireina ilmenee väsymystä, huimausta ja joskus sekavuutta.

Teratogeenisyys

Karbamatsepiinin käyttö raskauden aikana voi lisätä sikiön kehitysvammojen riskiä, mutta ei kuitenkaan samassa määrin kuin valproaatti (ks. «Kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä käytettävät lääkkeet»2). Hedelmällisessä iässä olevia naisia tulee informoida karbamatsepiinin terotogeenisyydestä, jotta he voivat lopettaa lääkkeen käytön raskautta suunnitellessaan.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Karbamatsepiini lisää maksan lääkkeitä hajottavien entsyymien määrää. Tämän vuoksi se voi heikentää mm. psykoosi- sekä masennuslääkkeiden ja oraalisten ehkäisyvälineiden tehoa. Vastaavasti karbamatsepiinin käytön lopettaminen voi suurentaa samanaikaisesti käytettyjen psykoosi- tai masennuslääkkeiden pitoisuutta plasmassa ja aiheuttaa niiden kiusallisia haittavaikutuksia.

Lamotrigiini

Lamotrigiini on epilepsialääke, jonka käyttö kaksisuuntaisen mielialan häiriön hoidossa on yleistynyt siksi, että se on litiumin ja ketiapiinin ohella tehokkain lääke kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennusjaksojen estossa. Lamotrigiinin käyttöä on kuitenkin jonkin verran rajoittanut sen alttius aiheuttaa vakavia ja joskus hengenvaarallisia ihoreaktioita. Jos lamotrigiinin annos kohotetaan hoitoannokseen liian nopeasti, näitä vakavia ihottumia on esiintynyt eri tutkimuksissa 1–3:lla tuhannesta potilaasta. Vakavien ihottumien vaara on kuitenkin osoittautunut käytännössä pienemmäksi (n. 1:10 000), jos lääkkeen annos titrataan hoitoannokseen hyvin hitaasti. Hidas annostitraus ei ole ongelma estohoidossa, mutta vähentää lamotrigiinin käyttökelpoisuutta etenkin masennusjaksojen hoitolääkkeenä.

Ihoreaktioiden ilmenemistä voitaneen vähentää, jos potilas välttää hoidon ensimmäiset kolme kuukautta liiallista auringonvaloa tai uusien deodoranttien, kosmeettisten tuotteiden tai pesuaineiden käyttöä. Lamotrigiinin käyttöä ei ole myöskään hyvä aloittaa infektioiden aikana tai heti niiden jälkeen. Tällöin ihmisen immuunisysteemi on "herkistyneempi" lisäten ihottuman riskiä.

Potilalle tulee kertoa ihoreaktioiden riskistä. Heitä on kehotettava lopettamaan heti lääkkeen käyttö ja menemään päivystysluonteisesti lääkäriin, jos heille kehittyy ihottuma ja siihen liittyviä systeemisiä oireita (kuume tai silmien, suun tai virtsarakon kirvelyä). Lievienkin ihoreaktioiden vuoksi potilaan kannattaa heti kääntyä lääkärin puoleen. Lamotrigiinin käytön keskeyttämistä tulee ihottumien ilmetessä aina vakavasti harkita. Lievä punoittava ja ilman yleisoireita ilmenevä ihottuma voi kuitenkin olla ohimenevä ja johtua uuden deodorantin tai esimerkiksi doksimysiinin käytöstä. Jos ihottuma pahenee eikä häviä 7–10 vuorokaudessa, lamotrigiinin käyttö tulee aina heti lopettaa.

Nykysuositus lamotrigiinin annostuksesta on 25 mg/vrk kahden viikon ajan, 50 mg/vrk 3.–4. viikon ajan, 100 mg/vrk 5. viikon ajan ja 200 mg/vrk 6. viikosta eteenpäin. Osalla potilaista hoitovaste saavutetaan jo 50–100 mg/vrk annoksilla, osa potilaista tarvitsee suurempia annoksia, joskus harvoin jopa määrään 500 mg/vrk.

Lamotrigiinin käyttöön liittyvät tavallisimmat haittavaikutukset ovat huimaus, päänsärky, kaksoiskuvat ja sedaatio.

Lamotrigiinin yli 5 g:n yliannokset voivat olla vakavia. Oireina voi ilmetä delirium, turvotukset, hepatiitti, munuaisten toiminnan vajaus ja ihoreaktiot.

Gabapentiini ja topiramaatti

Gabapentiini ja topiramaatti ovat uusia antiepileptejä, joiden käytöstä saattaa olla hyötyä hoitoresistentin kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa. Kontrolloidut tutkimukset eivät kuitenkaan ole vahvistaneet gabapentiinin tehoa vähentää kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä kärsivien potilaiden mania- ja depressioalttiutta. Sen sijaan topiramaatti (100–500 mg/vrk) voi olla käyttökelpoinen uusi antiepilepti ainakin lisälääkkeenä muuten lääkkeelle reagoimattomien bipolaaripotilaiden hoidossa. Kiintoisaksi topiramaatin tekee sen ylipainoa laskeva ominaisuus, koska painonnousu on useimpien muiden mielialaa tasaavien lääkkeiden haittavaikutus.

Psykoosilääkkeet

Sekä perinteiset että kaikki toisen polven psykoosilääkkeet (ks. «Psykoosien hoidossa käytettävät lääkkeet»1) ovat tehokkaita manian hoidossa sekä yksinään että yhdessä litiumin tai muiden mielialan tasaajien kanssa. Käytännössä manian hoidossa käytetään nykyisin kuitenkin toisen polven psykoosilääkkeitä niiden perinteisiä lääkkeitä paremman siedettävyyden ja litiumia nopeammin ilmenevän vaikutuksen vuoksi. Psykoosilääkkeitä käytetään usein yksin tai yhdessä muiden mielialan tasaajien kanssa erityisesti manioiden hoidossa.

Ketiapiini (300–600 mg/vrk) ja lurasidoni ovat osoittautuneet tehokkaiksi lääkkeiksi manian ohella myös kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennusjaksojen hoidossa. Ketiapiinia on tähän saakka pidetty tässä suhteessa ensisijaisena lääkkeenä. Olantsapiini yhdessä fluoksetiinin kanssa on kontrolloidussa tutkimuksessa osoittautunut tehokkaaksi lääkkeeksi kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennusjaksojen hoidossa tai estossa.

Taulukko 1. Kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä käytettävät lääkkeet. Lähde: Huttunen MO, Socada L. Psyykenlääkkeet ja niiden käyttö. Kustannus Oy Duodecim 2017.
LääkeKäyttöaiheTavanomainen vuorokausiannos (mg)Annoksen vaihteluväli (mg)Eliminaation puoliintumisaika (t)Metabolia
D = depressio, M = mania ja hypomania, Mx = sekamuotoinen mania, EH = estohoito
Lähde: Baldessarini RJ. Chemotherapy in Psychiatry. Pharmacological Basis of Treatment of Major Mental Illnesses. New York: Springer, 2013.
LitiumM, EH900–1 200300–2 40020–24Munuainen
KarbamatsepiiniM, Mx400–1 000200–1 60012–65CYP3A4
LamotrigiiniD, EH100–200 (EH ad 400)25–400 (– SIC 600)24–34Glukuronisaatio
OkskarbatsepiiniM? Mx?600–1 200400–2 4001–5Glukuronisaatio
ValproaattiM, EH?750–1 000250–1 5009–16Glukuronisaatio
AripipratsoliM, Mx, EH15–305–3075–95CYP2D6 + CYP3A4
AsenapiiniM, Mx10–205–2024CYP1A6 + CYP2D6
KetiapiiniD, M200–400 (D), 400–800 (M)100–8006CYP3A4
KlooripromatsiiniM300–600200–1 20016–30CYP2D6
LurasidoniD37–7437–11140–160CYP3A4
OlantsapiiniM, Mx, EH10–205–20 (– SIC 30)21–54CYP1A2 + CYP2D6
RisperidoniM, Mx4–82–103–20CYP2D6
TsiprasidoniM, Mx80–12060–1607Reduktaasi + CYP2D6
Olantsapiini ja fluoksetiiniD6 + 256 + 25 tai
15 + 50
21–54 & 28–144CYP1A2 + CYP2D6
CYP2D6
Taulukko 2. Tiivistelmä kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidon vaihtoehdoista häiriön eri vaiheissa. Lähde: Huttunen MO, Socada L. Psyykenlääkkeet ja niiden käyttö. Kustannus Oy Duodecim 2017.
Akuutti maniaHaloperidoli
Litium (pitoisuus 0,80–1,20 mmol/l)
Valproaatti (pitoisuus 450–900 mikromol/l)
Karbamatsepiini
Toisen polven psykoosilääke: asenapiini, aripipratsoli, olantsapiini, ketiapiini, risperidoni tai tsiprasidoni
Litiumia ja psykoosilääkettä, litiumia ja valproaattia tai
valproaattia ja psykoosilääkettä yhtäaikaisesti, vaikeimmissa tapauksissa kaikkia kolmea.
Aivojen sähköhoito (vaikeissa resistenteissä tapauksissa)
Lääkehoidon tukena sairaalaolosuhteet, vähävirikkeinen hoito
MasennusvaiheKetiapiini
Lurasidoni
Litium (pitoisuus 0,60–1,00 mmol/l)
Lamotrigiini
Olantsapiini ja fluoksetiini tai jokin toinen SSRI-lääke
Valproaatti (yhdessä masennuslääkkeen kanssa)
Karbamatsepiini (yhdessä masennuslääkkeen kanssa)
Masennuslääkkeet (vain jonkin edellä mainitun [ei pelkän lamotrigiinin] kanssa; käyttö lopetetaan asteittain ylläpitohoidon aikana)
Aivojen sähköhoito
Psykososiaalinen hoito, esim. psykoterapia, päivä­sairaala
Sekamuotoinen jaksoHaloperidoli
Valproaatti
Litium (pitoisuus 0,80–1,20 mmol/l)
Toisen polven psykoosilääke: aripipratsoli, olantsapiini, risperidoni, tsiprasidoni
Karbamatsepiini
Edellä mainittuja yhtäaikaisesti (paitsi ei karbamatsepiinia ja valproaattia yhtä aikaa)
Aivojen sähköhoito
Sairaalahoito, turvallisuuden varmistus, suuren itsemurhariskin huomioiminen

Ks. myös Lääkärikirja Duodecimin kaksisuuntaista mielialahäiriötä käsittelevä artikkeli «Kaksisuuntainen mielialahäiriö»3.