Psykoosilääkkeitä käyttävät tarvitsevat joskus samanaikaisesti muita psyykenlääkkeitä tai fyysiseen sairauteen liittyvää lääkitystä. On myös melko tavallista, että henkilö käyttää samanaikaisesti joko kahta psykoosilääkettä tai sellaisen lisäksi mielialan tasaajaa, masennuslääkettä, ahdistusta lievittävää lääkettä tai unilääkettä.

Samanaikaisesti käytetyt lääkkeet vaikuttavat joskus toisiinsa joko muuttamalla toistensa pitoisuuksia veressä tai vaikutuksia keskushermostossa. Keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden mahdollisten yhteisvaikutusten perusperiaatteena on, että rauhoittavat tai väsyttävät lääkkeet yleensä lisäävät sekä toistensa että alkoholin ja muiden päihteiden vaikutuksia.

Käytännön kannalta tärkeintä on tietää ne lääkkeet, jotka voivat suurentaa tai pienentää käytetyn psykoosilääkkeen pitoisuutta veressä.

Jos toinen lääke suurentaa käytetyn psykoosilääkkeen pitoisuutta veressä, sen lisääminen lääkitykseen voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Tällöin alkuperäisen lääkkeen annosta joudutaan ehkä pienentämään siksi ajaksi, kun toista lääkettä käytetään samanaikaisesti. Masennuslääkkeistä etenkin fluoksetiini, fluvoksamiini ja paroksetiini sekä osin trisykliset masennuslääkkeet voivat suurentaa joidenkin psykoosilääkkeiden pitoisuutta veressä. Fluvoksamiini voi nostaa hyvinkin voimakkaasti ketiapiinin, klotsapiinin ja olantsapiinin pitoisuuksia, minkä takia fluvoksamiinin käyttöä näiden psykoosilääkkeiden kanssa on syytä välttää.

Eräät antibiootit (siprofloksasiini ja muut fluorokinololit, klaritomysiini ja erytromysiini) ja eräät sienilääkkeet (flukonatsoli, ketokonatsoli ja itrakonatsoli) voivat suurentaa huomattavasti erityisesti klotsapiinin ja ketiapiinin pitoisuutta veressä.

Greippimehu estää voimakkaasti klotsapiinin ja ketiapiinin hajoamista elimistössä ja siten suurentaa samana tai seuraavana päivänä otetun psykoosilääkkeen pitoisuutta. Tämän vuoksi näitä lääkkeitä käyttävien tulee välttää greippimehun käyttöä. Myös runsas kahvinjuonti voi suurentaa joidenkin psykoosilääkkeiden (esimerkiksi klotsapiinin) pitoisuutta veressä.

Jos toinen lääke taas pienentää käytetyn psykoosilääkkeen pitoisuutta, sen lisääminen lääkitykseen voi vähentää psykoosilääkkeen tehoa ja siten voimistaa psykoottisia oireita tai psykoosialttiutta. Alkuperäisen psykoosilääkkeen annosta voi tällöin joutua suurentamaan, jotta sillä säilyisi riittävä hoitovaikutus. Vastaavasti jos henkilö on käyttänyt pidemmän aikaa samanaikaisesti psykoosilääkettä ja sen pitoisuutta alentavaa lääkettä, toisen lääkkeen lopettaminen suurentaa psykoosilääkkeen pitoisuutta ja siten mahdollisesti aiheuttaa turhia haittavaikutuksia. Tässä suhteessa tärkein muistettava lääke on karbamatsepiini, jota käytetään yleisesti sekä mielialan tasaajana että epilepsialääkkeenä. Antibioottina käytetty rifampisiini voi myös pienentää monien psykoosilääkkeiden veripitoisuutta.

Tupakointi pienentää etenkin klotsapiinin ja ketiapiinin sekä osin myös joidenkin muiden psykoosilääkkeiden pitoisuutta ja vähentää niiden tehoa. Tupakoinnin lopettaminen voi puolestaan johtaa merkittävään lääkkeen pitoisuuden suurenemiseen ja lääkkeen haittavaikutusten ilmenemiseen.

Sertindolia ja tsiprasidonia (tai erityisluvalla saatavaa tioridatsiinia) ei tule käyttää yhdessä sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka lisäävät sydänlihaksen johtumisnopeutta. Tällaisia lääkkeitä ovat kaikki trisykliset masennuslääkkeet (amitriptyliini, desipramiini, doksepiini ja nortriptyliini) sekä osin myös muut psykoosilääkkeet.

Monilääkitystä on hyvä välttää mahdollisuuksien mukaan. Erityisesti yli 3–4 psyykenlääkkeen samanaikainen käyttö on harvoin perusteltua ja aiheuttaa vain turhia ongelmia. Mitä yksinkertaisempi lääkitys on, sen helpompaa ja luotettavampaa on sen käyttö.

Ks. myös Lääkärikirja Duodecimin psykoosia käsittelevä artikkeli Psykoosi (mielisairaus).