Pulmallinen Bellergal
 
julkaistu 28.09.2011/Lääketietokannat - toimitus
 
Bellergal on ongelmallinen lääke tamoksifeenia tai toremifeenia saavien rintasyöpäpotilaiden hoidossa, joilla vaihdevuosioireet (mm. kuumat aallot, hikoilu, unettomuus) ovat tavallinen antiestrogeenihoidon haittavaikutus (1, 2). Näiden haittavaikutusten hoitoon on käytetty yleisesti Bellergal-valmistetta, joka sisältää ergotamiinia 0,3 mg, belladonna-alkaloideja (atropiinia) 10 mg ja fenobarbitaalia 20 mg.

Näistä aineista fenobarbitaali on yksi voimakkaimmista tunnetuista CYP3A4-entsyymin induktoreista, joka laskee CYP3A4:n kautta metaboloituvien lääkeaineiden pitoisuutta ja tehoa (3,4,7). Toisella voimakkaalla CYP3A4:ää indusoivalla lääkeaineella, rifampisiinilla on voimakas lääkeyhteisvaikutus sekä tamoksifeenin että toremifeenin kanssa (5). Rifampisiinihoito pienentää oraalisen tamoksifeenin pitoisuutta (AUC) keskimäärin 86 % ja sen aktiivisen metaboliitin (N-demetyylitamoksifeeni) pitoisuutta 62 %. Toremifeenin ja sen aktiivisen metaboliitin pitoisuudet laskevat vastaavasti 87 % ja 80 %. Koska rifampisiinin ja fenobarbitaalin vaikutukset ovat entsyymi-induktoreina hyvin samanlaiset, on hyvin todennäköistä, että fenobarbitaali vie kokonaan tai osittain näiden antiestrogeenien tehon rintasyöpäpotilaiden hoidossa. Tosin tamoksifeenin metabolia on monimutkainen ja CYP3A4-induktion merkitystä kaikkien (aktiivisten) metaboliittien puhdistumaan ei täysin tunneta (8).

Bellergalin annostus on tavallisesti 1-2 tablettia 1-3 kertaa päivässä (9). Tällöin fenobarbitaalin vuorokausiannos on 20-120 mg, jolloin ainakin suurimmat annokset saavat aikaan kliinisesti merkittävän induktion (7).

Näyttöä Bellergalin tehosta vaihdevuosioireiden hoidossa ei ole; yhdessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa vaihdevuosioireet vähenivät samanveroisesti lumelääkkeellä ja Bellergalilla (6). Yllä kuvatun farmakokineettisen lääkeyhteisvaikutuksen vuoksi on varsin todennäköistä, että niillä rintasyöpäpotilailla, joilla vaihdevuosioireet vähenevät, se ainakin osittain johtuu tamoksifeenin ja toremifeenin antiestrogeenivaikutuksen häviämisestä yhteisvaikutuksen seurauksena. Tällöin luonnollisesti häviää myös antiestrogeenihoidosta saatava hyöty rintasyövän hoidossa.

Atropiinin ja barbituraattien toksisuuden sekä edellä kuvatun Bellergalin hoidon tehoa vähentävän vaikutuksen vuoksi sen käytölle ei ole perusteita antiestrogeenihoitoon liittyvien vaihdevuosioireiden hoidossa. Oireiden hoitoon on tarjolla vaihtoehtoisia ei-hormonaalisia hoitoja, esim. SSRI- (poislukien paroksetiini ja fluoksetiini, jotka vähentävät tamoksifeenin tehoa CYP2D6-eston takia) ja SNRI-lääkkeet sekä gabapentiini (6).

Tamoksifeenin ja toremifeenin valmisteyhteenvedoissa yllä mainittujen yhteisvaikutusten mahdollisuus on huomioitu vaihtelevasti valmisteesta riippuen. SFINX-lääkeinteraktiotietokanta huomioi interaktiot fenobarbitaalin ja sekä tamoksifeenin että toremifeenin välillä, mutta koska Bellergalia ei ole kaupan myyntiluvallisena valmisteena, sitä määrätään nykyään apteekissa valmistettavana ex-tempore -lääkkeenä. Tämän vuoksi ei se näy Terveysportin SFINX:ssä valmisteen kauppanimellä (7).

Bellergalia on käytetty myös migreenin hoidossa. Tässä yhteydessä tulee huomata, että valmisteessa migreenilääkkeenä oleva ergotamiini metaboloituu myös CYP3A4:n katalysoimana ja fenobarbitaali vie sen tehon kokonaan tai osittain (7). Barbituratit eivät enää ole menopaussioireiden tai migreeniin asianmukaista hoitoa.

Kirjoittajat:
Kari Laine, LT, dosentti, kliinisen farmakologian ja lääkehoidon erikoislääkäri, Turun yliopisto ja Medbase Oy
Tuomas Korhonen, LL, Turun yliopisto ja Medbase Oy
Matti Itkonen, LL, Suomen terveystalo, työterveyshuolto, Pasilan toimipiste


Kirjallisuus:
1. Tamofen. Valmisteyhteenveto. Bayer Schering Pharma Oy, 2011.
2. Fareston. Valmisteyhteenveto. Orioin Oyj, 2011.
3. Hariparsad N, Nallani SC, Sane RS, Buckley DJ, Buckley AR, Desai PB. Induction of CYP3A4 by efavirenz in primary human hepatocytes: comparison with rifampin and phenobarbital. J Clin Pharmacol 2004;44:1273-81.
4. Luo G, Cunningham M, Kim S, Burn T, Lin J, Sinz M, Hamilton G, Rizzo C, Jolley S, Gilbert D, Downey A, Mudra D, Graham R, Carroll K, Xie J, Madan A, Parkinson A, Christ D, Selling B, LeCluyse E, Gan LS.
CYP3A4 induction by drugs: correlation between a pregnane X receptor reporter gene assay and CYP3A4 expression in human hepatocytes. Drug Metab Dispos 2002;30:795-804.
5. Kivistö KT, Villikka K, Nyman L, Anttila M, Neuvonen PJ. Tamoxifen and toremifene concentrations in plasma are greatly decreased by rifampin. Clin Pharmacol Ther 1998;64:648-54.
6. Nelson HD, Vesco KK, Haney E, Fu R, Nedrow A, Miller J, Nicolaidis C, Walker M, Humphrey L.
Nonhormonal therapies for menopausal hot flashes: systematic review and meta-analysis. JAMA 2006;295:2057-71.
7. SFINX Lääkeinteraktiot. Terveysportti, 2011. http://www.terveysportti.fi/terveysportti/ia_yhteisvaikutus.koti
8. Desta Z, Ward BA, Soukhova NV, Flockhart DA. Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro: prominent roles for CYP3A and CYP2D6. J Pharmacol Exp Ther 2004;310:1062-75.
9. Yliopiston apteekki, lääkeinformaatiopalvelu