HLA-B27-molekyyli osoittaa heikentynyttä kykyä vastustaa salmonellabakteeria
 
julkaistu 03.10.2004/Väitöskirjat
 
Kohonnutta reuma- tai niveltulehdusriskiä osoittavan HLA-B27-molekyylin ilmentyminen tietyissä soluissa heikentää näiden solujen kykyä vastustaa salmonellabakteeria. Markus Penttisen tutkimuksessa osoitetaan myös, että osa muutoksista on riippuvaisia aminohapoista molekyylin rakenteessa. Aminohapot vaikuttavat molekyylin kykyyn laskostua oikeaan kolmiulotteiseen muotoonsa.

Potilaiden puolustusjärjestelmällä vaikeuksia kontrolloida infektioita

HLA-B27-kudostyypin omaavilla ihmisillä on muuhun väestöön verrattuna huomattavasti kohonnut riski sairastua joukkoon reuma- ja suolistotulehdustauteja. Tällaisia sairauksia ovat esimerkiksi selkärankareuma ja reaktiivinen niveltulehdus. Vaikka HLA-B27-kudostyypin merkitys näiden sairauksien riskitekijänä on tunnettu jo yli 30 vuotta, syytä yhteyteen ei tunneta.

Reaktiivinen niveltulehdus syntyy tiettyjen solunsisäisten bakteerien, kuten salmonellan, yersinian, kampylobakteerin, shigellan ja klamydian, aiheuttamien tulehdusten jälkitautina. On epäilty, että HLA-B27-positiivisten potilaiden puolustusjärjestelmällä on vaikeuksia kontrolloida kyseisten bakteerien aiheuttamia infektioita. Tämä taas johtaisi normaalia useammin infektioiden kroonistumiseen.

Penttinen kuuluu tutkimusryhmään, jonka tulokset solulinjamalleja käyttäen tukevat tätä ajatusta. Tutkijat havaitsivat HLA-B27-molekyyliä ilmentävillä ihmisen monosyytti-makrofagisolulinjan ja hiiren fibroblastisolulinjan soluilla olevan heikentynyt kyky eliminoida solunsisäistä Salmonella enteritidistä.

Molekyylillä vaikeuksia laskostua oikeaan muotoon

HLA-B27-molekyylillä on proteiinisynteesin jälkeen vaikeuksia laskostua oikeaan kolmiulotteiseen muotoonsa ns. endoplasmisessa retikkelissä. Laskostumisongelman takia epänormaalien HLA-B27-molekyylien on havaittu ruuhkautuvan solun sisälle tiettyyn paikkaan, endoplasmiseen retikkeliin. On osoitettu, että väärinlaskostuvien proteiinien ruuhkautuminen pystyy aktivoimaan solunsisäisiä viestintämekanismeja, jotka taas auttavat solua pärjäämään ongelman kanssa. Osa näistä viestintämekanismeista säätelee myös solun tulehdusvastetta.

Tulosten perusteella on esitetty hypoteesi, että HLA-B27-positiivisilla potilailla kyseisen molekyylin väärinlaskostuminen aktivoisi solunsisäiset viestintämekanismit. Tämän seurauksena näiden potilaiden puolustussolujen toiminta olisi epänormaalia, kun ne joutuvat tekemisiin edellä mainituille vaikeille sairauksille altistavien taudinaiheuttajien kanssa. Teoriaa tukevia todisteita ei ole pystytty esittämään.

Markus Penttisen väitöstutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, miten HLA-B27-molekyylin ilmentyminen heikentää monosyytti-makrofagisolulinjan solujen kykyä eliminoida solunsisäistä bakteeria, Salmonella enteritidistä. Tutkimuksessa selvitettiin myös, vaikuttaako HLA-B27-molekyylin ilmentyminen monosyytti-makrofagisolujen kykyyn aktivoida tulehduksen säätelyssä tärkeitä solunsisäisiä viestintämekanismeja ja välittäjäaineita salmonellasta lähtöisin olevalla rakenteella stimuloitaessa. Lisäksi tutkittiin HLA-B27-molekyylin aiheuttamien muutosten riippuvaisuutta aminohapoista, joiden on osoitettu vaikuttavan molekyylin kykyyn laskostua oikein.

Yksi aminohappo molekyylissä helpottaa salmonellan jakautumista

Tulokset osoittavat, että HLA-B27-molekyylin ilmentyminen heikensi monosyytti-makrofagisolujen kykyä estää salmonellan solunsisäistä jakaantumista. Lisäksi osoitettiin, että tämä johtui yhdestä ainoasta aminohaposta HLA-B27-molekyylin rakenteessa. Erityisen mielenkiintoista on, että kyseisen aminohapon mutataatio korjaa HLA-B27-molekyylin ongelman laskostua väärin.

HLA-B27-molekyyli vaikuttaa tulehduksen voimakkuuden säätelyyn salmonellan rakenteilla stimuloitaessa

Lisäksi tulokset osoittavat, että HLA-B27-molekyylin ilmentäminen muuttaa tulehduksen tasapainon säätelyssä tärkeiden välittäjäaineiden (IL-10 ja TNF-) tuottoa useilla mekanismeilla. Ainakin osa muutoksista on riippuvaisia HLA-B27-molekyylin kyvystä laskostua oikein. Löydös saattaa olla merkittävä, sillä viimeaikaiset tulokset eläinkokeista osoittavat, että TNF-:n ja IL-10:n tuotannon välinen suhde on tiukasti kontrolloitu, ja kontrollimekanismien rikkominen johtaa spontaaneiden nivel- ja suolistotulehduksien kehittymiseen.

Tulokset siis osoittavat että HLA-B27-molekyyli vaikuttaa merkittävästi reaktiivista niveltulehdusta aiheuttavan bakteerin, salmonellan, ja monosyytti-makrofagisolulinjan solujen väliseen kanssakäymiseen soluviljelyolosuhteissa. Osa HLA-B27-molekyylin ilmentymisen aiheuttamista muutoksista on luultavasti riippuvaisia sen laskostumisongelmasta. Muutokset eivät kuitenkaan johdu solunsisäisten viestien aktivaatiosta, joiden tiedetään aktivoituvan proteiinien ruuhkautuessa endoplasmiseen retikkeliin. Mikäli vastaavia muutoksia tapahtuu myös HLA-B27-positiivisten potilaiden monosyytti-makrofagilinjan soluissa, saattaa niillä olla merkittävä rooli yllä mainittujen hankalien sairauksien synnyssä.

Markus Penttisen väitöskirja, Modulation of the inflammatory response by non-antigen presenting functions of HLA-B27 (HLA-B27-molekyylin antigeenin presentaatiosta riippumattomien ominaisuuksien merkitys tulehdusvasteen säätelyssä), tarkastettiin Turun yliopistossa 1.10.