Aivoperäisen neurotrofisen tekijän (BDNF) vaikutukset aikuisen aivoissa siirtogeenisillä hiirillä tutkittuna
 
julkaistu 25.01.2005/Väitöskirjat
 
Neurotrofiinit ovat hermokasvutekijöitä joiden tehtävänä on säädellä hermosolujen henkiinjäämistä, kasvua, erilaistumista ja toimintaa hermoston kehittymisen aikana sekä aikuisessa yksilössä. Neurotrofiinit säätelevät sekä keskushermoston että perifeeristen hermosolujen toimintaa. Viimeaikaisten tutkimusten perusteella hermokasvutekijöiden on todettu vaikuttavan myös solujen rakenteeseen eli morfologiaan, hermosolujen tiedonsiirtoon eli signalointiin sekä hermoston muovautuvuuteen eli plastisuuteen. Lisäksi monien sairauksien, kuten Alzheimerin taudin, epilepsian sekä useiden psykiatristen häiriöiden esiintymisellä on yhteys neurotrofiinien toimintaan. On kuitenkin huomattava että neurotrofiinit ovat vain yhtenä osatekijänä em. sairauksien synnyssä.

Aivoperäinen neurotrofinen tekijä, BDNF on yksi neurotrofiiniperheen jäsen joka nimensä mukaisesti esiintyy erityisen runsaasti aivoissa. BDNF:n vaikutukset hermosoluissa välittyvät trk-tyrosiinikinaasireseptorin kautta. BDNF sitoutuu solun pinnalla sijaitsevaan trkB reseptoriin ja tämän seurauksena käynnistyy solunsisäinen viestinvälitys. Tämä solun viestinvälitys on ketjureaktio jonka lopputuloksena hermosolun jonkin geenin ilmentymistä ja proteiinin toimintaa säädellään. Näin yhden hermosolun toiminta muuttuu ympäröivän tilanteen mukaiseksi ja kun useat vierekkäiset solut toimivat samoin, saadaan aikaan muutos hermoston toiminnassa. BDNF:n määrä aivoissa on tarkasti säädelty alueellisesti sekä ajallisesti kehityksen aikana jotta hermoston muokkautuminen toimintakelpoiseksi järjestelmäksi ei häiriintyisi. Lisäksi monet ulkoiset tekijät, kuten sensorinen stimulaatio, liikunta, oppiminen tai erilaiset farmakologiset yhdisteet vaikuttavat BDNF proteiinin määrään aivoissa.

Tutkimuksen tarkoitus

Tässä väitöstutkimuksessa on tarkasteltu lisääntyneen trkB.TK+ reseptorin ilmentymisen vaikutuksia aikuisessa hermostossa. trkB reseptorin TK+ muoto sitoo neurotrofiini BDNF:ää ja aikaansaa em. solunsisäisen tiedonvälityksen käynnistymisen. Olemme luoneet muuntogeenisen hiirimallin jossa trkB.TK+ reseptoria ilmennetään aivoissa normaaleja aivoja enemmän, erityisesti aivokuorella ja hippokampuksessa jotka ovat keskeisiä alueita esimerkiksi oppimisen suhteen. Lisääntynyt reseptorin määrä hermosolujen pinnalla johtaa lisääntyneeseen BDNF:n vaikutukseen. Tutkimuksissa selvitimme lisääntyneen BDNF signaloinnin vaikutuksia eläinten hyvinvointiin, käyttäytymiseen, epilepsian kehittymiseen ja erilaisten hermoston muovautuvuutta säätelevien geenien ilmentymiseen.

Tulokset ja johtopäätökset

Tuloksemme osoittivat että lisääntynyt trkB.TK+ reseptorin määrä saa aikaan jatkuvan aktiivisuustilan aivokuoren ja hippokampuksen trkB.TK+ reseptoreissa eli BDNF:n signaalivälitys on kiihtynyt siirtogeenisissä hiirissä. Lisääntynyt trkB reseptorin aktiivisuus ei kuitenkaan vaikuttanut häiritsevästi hiirten hyvinvointiin, lisääntymiseen, tai motoriikkaan.

Verrattaessa epilepsian kehittymistä siirtogeenisillä ja kontrollihiirillä havaitsimme, että lisääntynyt BDNF:n vaikutus alensi kohtauskynnystä ja pahensi akuuttia solutuhoa hippokampuksessa eli edisti epilepsian kehittymisen alkuvaiheita. Laajemmat käyttäytymistutkimukset osoittivat että lisääntynyt BDNF signalointi parantaa hiirten oppimiskykyä ja paikkamuistia sekä vähentää hiirien taipumista ahdistuneisuuteen stressitilanteessa. Lisäksi havaitsimme että lisääntynyt trkB.TK+ reseptorin määrä säätelee eräitä hermosolujen muovautuvuuteen ja signaalivälitykseen vaikuttavia geenejä.

Tämän tutkimuksen tulokset antavat uutta perustietoa aivoperäisen neurotrofisen tekijän (BDNF) vaikutuksista aikuisessa aivoissa. Kuitenkin lisätutkimuksia tarvitaan, sillä hermokasvutekijöiden toiminnan mahdollisimman tarkka tuntemus on välttämätöntä erityisesti suunniteltaessa yhdisteiden mahdollista terapeuttista käyttöä.

Eija Koposen väitöskirja, Increased BDNF signaling in adult brain - an experimental study using transgenic mice overexpressing the functional trkB receptor (Aivoperäisen neurotrofisen tekijän (BDNF) vaikutukset aikuisen aivoissa siirtogeenisillä hiirillä tutkittuna), tarkastettiin Kuopion yliopistossa 21.1.