Adenosiini väsymyksen välittäjäaineena
 
julkaistu 09.06.2005/Väitöskirjat
 
Valveen tiedetään lisäävän väsymystä ja laskevan nukahtamiskynnystä, mutta ne mekanismit, mitkä tähän johtavat, ovat pitkään olleet tuntemattomia. Adenosiini on ollut jo pitkään tunnettu unta aiheuttava aine, mutta vasta viimeisen vuosikymmenen aikana on saatu näyttö siitä, että adenosiinilla on tärkeä osa unen säätelyssä nimenomaan pitkittyneen valveen yhteydessä.

Adenosiini on elimistössä energian raaka-aine, josta rakennetaan korkeaenergisiä fostaattiyhdisteitä kuten ATP:a, joista solut, ja siten myös kudokset, saavat tarvitsemansa energian. Tämän lisäksi adenosiini vaikuttaa elimistön energia-aineenvaihduntaan osallistumalla solujen aktiivisuuden säätelyyn, yleensä solujen toimintaa hiljentämällä. Mekanismi on yksinkertaisen nerokas: mitä enemmän aktiivisuutta, sitä enemmän energiaa kuluu. Mitä enemmän energiaa kuluu, sitä enemmän adenosiinia kertyy ja vastaavasti sitä enemmän aktiivisuutta hiljennetään. Eli adenosiini pyrkii estämään tilanteen, jossa energian kulutus ylittää tuotantokapasiteetin lähiympäristössään.

Aivoissa kohonneita solunulkoisia adenosiinipitoisuuksia onkin havaittu niin epileptisten kohtausten kuin aivoinfarktien yhteydessä. Molemmat ovat tilanteita, joissa energian kulutus ylittää tuotannon, ja näin kohonneilla adenosiinipitoisuuksilla pyritään hillitsemään solujen toimintaa ja säästämään jo liiaksi kulutettua energiaa sekä ehkäisemään energiavajeesta syntyviä pysyviä vaurioita, kuten solukuolemaa.Adenosiini vaikuttaa solun ulkopinnalla olevien spesifien adenosiinireseptoreiden välityksellä, joista tärkeimpänä pidetään adenosiini A1 -reseptoria. Juuri A1-reseptorin aktivaatio johtaa esim. hermosolujen aktiivisuuden vähenemiseen.

Adenosiini ja uni

Adenosiinin on tiedetty liittyvän uni-valverytmin säätelyyn jo yli puolen vuosisadan ajan. Lisäksi maailman käytetyin piriste ja nautintoaine kofeiini estää adenosiinireseptoreiden toimintaa ja täten nostaa vireystilaa.

Kuitenkin vasta 90-luvun lopulla osoitettiin, että adenosiini kertyy solunulkoiseen tilaan pitkittyneessä valveessa. Vielä oleellisempaa on se, että kertyminen on paikallista ja tapahtuu ainoastaan etuaivojen kolinergiselle alueelle. Alue on valvetta ylläpitävä ja sen toiminnan hiljeneminen, kuten adenosiinin kertyessä, edesauttaa nukahtamista. Nämä havainnot johtivat hypoteesiin adenosiinin toimimisesta väsymyksen välittäjäaineena: Mitä pitempi valve, sitä enemmän adenosiinia kertyy ja sitä suuremmaksi unipaine kasvaa. Vaikka tämä hypoteesi on laajalti hyväksytty, niin kertymisen mekanismi on ollut selvittämättä.

Työn tavoitteet

Tässä väitöskirjatyössä lähdettiin selvittämään sekä sitä, miten adenosiini välittää unta edistävät vaikutuksena, että miten pitkittyneen valveen aikainen adenosiinin kertyminen tapahtuu. Koe-eläimenä oli rotta.

Tulokset

Totesimme, että pitkittyneessä valveessa A1-reseptoreiden määrää pyritään kasvattamaan, sillä proteiinisynteesiin tarvittavaa lähetti-RNA:ta syntetisoidaan lisää. Yleensä pitkään kestävä reseptorin aktivaatio johtaa reseptorien määrän vähenemiseen, mutta pitkittyneessä valveessa pyritäänkin reseptorien määrän kasvattamiseen. Tämä puhuu sen puolesta, että aivot pitävät unen puutetta vakavana uhkana ja sopeutumisen sijaan pyrkivät entistä voimakkaammin pääsemään uneen.

Adenosiinin metaboliaa ja kertymistä koskevissa tutkimuksissa totesimme, että adenosiinin määrää säätelevien entsyymien aktiivisuudet eivät muutu. Tämä tarkoittaa sitä, että adenosiinia ei tuoteta sen enempää pitkittyneen valveen aikana kuin normaalistikaan, ja että mitään selvää energiavarastojen purkamista ei näyttäisi tapahtuvan.

Koska adenosiinin solunulkoista pitoisuutta säätelee myös adenosiinin kuljetus solukalvon läpi, mittasimme kuljettajaproteiinin (ENT1) aktiivisuuden pitkittyneen valveen aikana. Verrattaessa normaaliin tilanteeseen oli kuljettajaproteiinin aktiivisuus alentunut. Tämä tarkoittaa sitä, että solunulkoiseen tilaan päätynyt adenosiini ei pääse yhtä helposti kuin normaalisti solun sisään metaboloitavaksi. Kun lisäksi on tunnettua, että hermosolujen aktiivisuus tuottaa jatkuvasti adenosiinia solunulkoiseen tilaan, voidaan esittää seuraava hypoteesi:

Pitkittyneessä valveessa adenosiini kertyy solunulkoiseen tilaan kuljettajaproteiinin alentuneen aktiivisuuden takia. Tämä tuottaa keinotekoisen kuvan energiavajeesta ja johtaa A1-reseptorivälitteisesti hermosolujen aktiivisuuden laskuun, mikä puolestaan edesauttaa nukahtamista. Unessa hermosolujen aktiivisuus on matalampi eikä adenosiini enää kerry ja kuljettajaproteiininkin aktiivisuus palautuu normaalitasolle. Adenosiinipitoisuuksien laskiessa voi uusi valvejakso alkaa.

Väitöskirjassa esitetään em. malli, millä adenosiini kertyy rotan aivoihin pitkittyneessä valveessa. Lisäksi työn yhteydessä kehitettiin vasta-aineet adenosiinin kuljettajaproteiineille ENT1 ja ENT2, joilla kyettiin ensimmäistä kertaa osoittamaan kyseisten proteiinien sijainti solutasolla. Nämä löydökset lisäävät tietoa pitkittyneen valveen mekanismeista sekä antavat uutta tietoa adenosiinin kuljetuksesta, millä on suoria yhteyksiä mm. epilepsia-, aivoverenkiertohäiriö- ja jopa alkoholismitutkimukseen.

Lauri Alangon väitöskirja “Adenosine during prolonged wakefulness in the rat brain” tarkastettiin Helsingin yliopistossa 9.6.