Poistogeeniset hiiren alkion kantasolut sekä hiiret polyamiinimetabolian tutkimusmalleina
 
julkaistu 27.09.2006/Väitöskirjat
 
Polyamiinit (putreskiini, spermidiini, spermiini) ovat positiivisesti varautuneita orgaanisia yhdisteitä, joita esiintyy huomattavissa määrin kaikissa nisäkässoluissa. Polyamiinien on osoitettu olevan välttämättömiä solujen normaalille toiminnalle ja kasvulle. Polyamiinien pitoisuudet ovat soluissa tarkoin säädeltyjä ja niiden määrän aleneminen johtaa solukasvun pysähtymiseen, kun taas niiden liiallinen kertyminen voi olla myrkyllistä soluille. Tämän vuoksi polyamiinien biosynteesiin ja hajotukseen vaikuttavia entsyymejä sekä niiden säätelyä on tutkittu paljon.

Väitöskirjatyössä kehitettiin sekä spermiinisyntaasin (SPMSy) että polyamiinien hajotuksesta vastaavan spermidiini/spermiini N1-asetyylitransferaasin (SSAT) suhteen erilliset poistogeeniset hiiren alkion kantasolulinjat ja SSAT-poistogeeniset hiiret.

Näiden mallien avulla tutkittiin SPMSy-geenin tai SSAT-geenin puutoksen vaikutuksia polyamiinien homeostaasin säätelyyn sekä kartoitettiin tarkemmin SPMSy:n merkitystä nisäkässoluille ja SSAT:in vaikutusta polyamiinien hajotukselle.

Spermiinisyntaasin poistogeeniset solut kasvoivat normaalisti kontrollisoluihin verrattuna ja kompensoivat spermiinin puutetta lisäämällä merkittävästi spermidiinin määrää soluissa. SPMSy-poistogeeniset solut olivat kuitenkin herkempiä solun jakautumista estäville yhdisteille. Lisäksi spermiini saattaa olla välttämätön hiiren alkionkehitykselle, koska SPMSy-poistogeenisen hiirilinjan tuottaminen epäonnistui.

Myös SSAT-poistogeeniset solut jakautuivat normaalisti ja osoittivat, että SSAT on tärkeä entsyymi spermidiinin hajotukselle ja vastoin aikaisempia oletuksia sen merkitys spermiinin hajotukselle oli vähäinen. Tutkimusten perusteella havaittiinkin soluissa olevan spermiinille toinen vaihtoehtoinen ja suositumpi SSAT-entsyymistä riippumaton hajotusreitti.

SSAT:ia on pidetty elintärkeänä entsyyminä ylläpitämään solujen normaaleja polyamiinipitoisuuksia ja siten estämään haitallisten polyamiinimäärien kertymistä soluihin. Kuitenkin SSAT-poistogeeniset hiiret osoittivat, ettei SSAT-entsyymin puuttumisella ollut vaikutusta hiirten elinkykyyn, lisääntymiseen tai ilmiasuun. SSAT:in rooli spermidiinin hajotuksessa oli merkittävä myös in vivo, sillä useissa SSAT-poistogeenisten hiirten kudoksissa havaittiin kohonneita spermidiinipitoisuuksia.

Polyamiinien hajotusreitillä on osoitettu olevan yhteys glukoosi- ja energia-aineenvaihduntaan. SSAT-poistogeeniset hiiret tukivat osaltaan tätä päätelmää, sillä ne kehittivät insuliiniresistenssin vanhemmalla iällä. Saatuja tuloksia voidaan siten hyödyntää tyypin 2 diabeteksen kehittymisen tutkimisessa sekä kehitettäessä uusia lääkehoitoja tähän sairauteen.

Kirsi Niirasen väitöskirja, Consequences of spermine synthase or spermidine/spermine N1-acetyltransferase deficiency in polyamine metabolism - Studies with gene-disrupted embryonic stem cells and mice (Spermiinisyntaasin tai spermidiini/spermiini N1-asetyylitransferaasin suhteen poistogeeniset hiiren alkion kantasolut ja hiiret polyamiinimetabolian tutkimusmalleina), tarkastettiin 23.9. Kuopion yliopistossa.