Farmakogenetiikka

Yleistä

Samalla lääkkeellä voi olla erilainen vaikutus eri henkilöihin. Yhdelle lääke voi tuoda hyvän avun ilman mainittavia haittoja. Toisen kohdalla sama lääke voi olla vailla tehoa tai aiheuttaa hankalia haittavaikutuksia.

Lääkkeiden vaikutusta eli lääkevastetta voivat muuttaa monet yksilöstä riippuvat tekijät. Näitä ovat ihmisen ikä, koko (kehon paino tai pinta-ala), munuaisten ja maksan toiminta, mahdolliset yliherkkyydet, muut sairaudet ja lääkehoidot, ruokavalio sekä alkoholin ja tupakan käyttö. Myös perinnölliset tekijät voivat muuttaa lääkevastetta.

Farmakogenetiikka käsittelee yksilöiden välisten perinnöllisten erojen osuutta lääkkeiden vaikutuksiin. Sanan alkuosa "farmako" viittaa lääkkeeseen ja loppuosa "genetiikka" perinnöllisyystieteeseen.

Geenit koodaavat kehon erilaisia lääkehoitoon vaikuttavia proteiineja. Näitä ovat muun muassa lääkkeiden aineenvaihduntaan (metabolia) osallistuvat entsyymit sekä lääkkeiden kuljetusproteiinit.

Perimän vaikutus lääkehoitoihin

Perinnölliset tekijät voivat vaikuttaa eri tavoin lääkehoitoihin. Toisaalta merkittävä perinnöllinen vaihtelu koskettaa vain osaa käytössä olevista lääkkeistä.

Tietyt geenimuunnokset vaikuttavat lääkkeen pitoisuuksiin elimistössä (farmakokinetiikka). Tällöin on tavallisimmin kyseessä geenimuunnoksen vaikutus lääkkeiden metaboliaan elimistössä. Esimerkiksi CYP2D6-entsyymin toiminnan aktiivisuus määräytyy perinnöllisesti, mikä vaikuttaa lukuisten lääkkeiden kohdalla siihen, kuinka nopeasti ne hajoavat maksassa poistuakseen elimistöstä.

Myös kuljetusproteiinien toiminta vaikuttaa farmakokinetiikkaan. Esimerkiksi OATP1B1-kuljetusproteiini vie tiettyjä lääkeaineita verenkierrosta maksasolun sisään. OATP1B1-proteiinin perinnöllinen vaihtelu voi johtaa näiden lääkeaineiden kuljetuksen nopeutumiseen tai hidastumiseen. Tästä riippuu, kuinka nopeasti lääkeainetta päätyy metaboloitavaksi maksaan ja kuinka paljon jää verenkiertoon kulkeutumaan muualle elimistöön.

Geenimuunnos voi muuttaa lääkkeen vaikutuksia elimistössä (farmakodynamiikka). Esimerkiksi verenohennuslääkkeenä käytetyn varfariinin (kauppanimi Marevan®) vaikutuskohde on K-vitamiiniepoksidireduktaasi (VKORC1). Tätä koodaavan VKORC1-geenin tietyt muunnokset liittyvät voimakkaampaan varfariinin vaikutukseen, jolloin tarvittava varfariinin annos on tavanomaista pienempi. Varfariinin vaikutusta seurataan joka tapauksessa aina INR-testillä.

Tietyt geenimuunnokset altistavat lääkkeiden haittavaikutuksille, vaikka niillä ei ole vaikutusta farmakokinetiikkaan tai -dynamiikkaan. Esimerkiksi HIV-lääke abakaviiri aiheuttaa useammin vaikeita yliherkkyysreaktioita niille henkilöille, joilla on tietty geenimuunnos eli HLA-B*57:01-alleeli. Kun tällainen alleeli on todettu, ei aloiteta abakaviiria vaan jokin toinen lääke.

Joissakin lääkehoidoissa on mahdollista soveltaa farmakogeneettistä tietoa potilaskohtaisesti. Tämä edellyttää farmakogeneettisen testin tekemistä.

Farmakogeneettinen testi

Farmakogeneettinen testi on lääkkeeseen liittyvä geenitesti. Testin antamalla tiedolla voi olla merkitystä lääkehoidon valinnassa sekä lääkehoidon tehon parantamisessa tai haittavaikutusten vähentämisessä.

Farmakogeneettinen testi tehdään verinäytteestä. Näytteestä voidaan tutkia yksittäisen geenin muunnokset tai tehdä niin sanottu paneelitutkimus. Paneelitutkimuksessa selvitetään useiden lääkehoitoon vaikuttavien geenien muunnokset samalla kertaa.

Paneelitutkimuksia on Suomessa saatavilla sekä julkisessa että yksityisessä terveydenhuollossa. Eri palveluntuottajien testien sisältö ja hinta poikkeavat toisistaan.

Kerran tehdyn farmakogeneettisen testin tulos on pysyvä. Näin ollen tiettyä lääkehoitoa varten tehdystä testistä voi olla hyötyä myöhemmin uusienkin lääkehoitojen yhteydessä. Kun CYP2C19-entsyymin aktiivisuus on selvitetty vaikkapa masennuslääkehoidon yhteydessä, voidaan tietoa käyttää myöhemmin ohjaamaan sydän- ja aivoinfarktien ehkäisyyn tarkoitetun klopidogreelin käyttöä.

Farmakogeneettisen testin lausunnossa kerrotaan testattujen geenimuunnosten perusteella määräytyvä ilmiasu (fenotyypppi).

Entsyymien kohdalla perinnöllisesti määräytyvä aktiivisuus voi ilmentyä seuraavasti:

• erittäin nopea metabolia (ultrarapid metabolizer UM)
• normaalia nopeampi metabolia (rapid metabolizer, RM)
• normaali metabolia (normal metabolizer, NM)
• normaalia hitaampi metabolia (intermediate metabolizer, IM)
• hidas metabolia (poor metabolizer, PM).

Kuljetusproteiinien kohdalla perinnöllisesti määräytynyt aktiivisuus voi olla:

• normaalia nopeampi kuljetusnopeus (increased function, IF)
• normaali kuljetusnopeus (normal function, NF)
• normaalia hitaampi kuljetusnopeus (decreased function, DF)
• hidas kuljetusnopeus (poor function, PF).

Hoitava lääkäri arvioi testituloksen merkityksen ja soveltaa sitä lääkehoidon toteutuksessa.

Milloin farmakogeneettinen testi on tarpeen?

Joidenkin lääkkeiden kohdalla farmakogeneettinen testi tehdään ennen lääkehoidon aloittamista, jotta vältetään tietyt hankalat haittavaikutukset. Testin tuloksen perusteella voidaan tarvittaessa valita tavanomaisesta poikkeava lääkeannos tai kokonaan toinen lääke.

Esimerkiksi rinta- ja suolistosyöpien hoidossa käytettävien fluoropyrimidiini-lääkkeiden (esimerkiksi 5-fluorourasiili ja kapesitabiini) antamista ennen täytyy tietää DPD-entsyymin perinnöllisesti määräytyvä aktiivisuus, sillä aktiivisuutta heikentyvät muunnokset lisäävät vakavien haittavaikutusten riskiä. Fluoropyrimidiini aloitetaan tavanomaista pienemmällä annoksella henkilöille, joilla on vähentynyt DPD-entsyymin aktiivisuus. Jos DPD-aktiivisuus puuttuu tyystin, suositellaan välttämään fluoropyrimidiinejä.

Joskus potilaan lääkehoidon huono teho tai voimakkaat haittavaikutukset antavat aiheen farmakogeneettisen testin tekemiselle. Esimerkiksi tietyt masennuslääkkeet metaboloituvat CYP2C19- ja CYP2D6-entsyymien välityksellä. Jos masennusoireet eivät väisty tai lääkehaitat ovat poikkeuksellisia, on syytä määrittää kyseisten entsyymien aktiivisuus. CYP2D6-aktiivisuus vaikuttaa myös tiettyjen psykoosilääkkeiden tehoon.

CYP2D6-entsyymin toiminnalla on merkittävää vaikutusta kipulääkkeinä käytettävien kodeiiniin (kauppanimiä Ardinex® ja Panacod®) ja tramadoliin. Kodeiini ja tramadoli ovat niin sanottuja aihiolääkkeitä, jotka aktivoituvat elimistössä CYP2D6-entsyymin välityksellä. Jos potilas on CYP2D6-entsyymin suhteen normaalia hitaampi metaboloija, voi näiden lääkkeiden teho jäädä puutteelliseksi. Normaalia nopeammilla metaboloijilla vaikutus tehostuu ja haittavaikutusten riski suurenee.

Veren kolesterolipitoisuutta pienentävien statiinien käytön yhteydessä esiintyy toisinaan lihashaittoja, kuten lihaskipuja. Haitan riskiä lisäävät statiinin suuri annos, lääkeyhteisvaikutukset, potilaan korkea ikä ja muut sairaudet. Jos OATP1B1-kuljetusproteiinin aktiivisuus on normaalia hitaampi, kulkeutuu pienempi määrä statiinia (atorvastatiini, fluvastatiini, pravastatiini, rosuvastatiini, simvastatiini) maksaan. Tällöin statiinien pitoisuudet suurenevat verenkierrossa ja lihashaittojen riski on suurempi. Rosuvastatiinin kohdalla myös BCRP-kuljetusproteiinin ja fluvastatiinin kohdalla CYP2C9-entsyymin perinnöllisellä vaihtelulla on vaikutusta plasman lääkepitoisuuksiin.

Farmakogeneettisten testien käyttö on osa kehittyvää yksilöllistettyä lääkehoitoa. Paras hyöty farmakogenetiikasta saadaan, kun kerran tehdyn testin tulos on helposti saatavilla ja se huomioidaan tulevissa lääkehoidoissa.

Perimä ja lääkkeet. Terveyskylän Lääketalo. https://www.terveyskyla.fi/laaketalo/perima-ja-laakkeet (vierailtu 15.7.2025).